En su segunda estancia vino atraído por la presencia de la Corte en la ciudad. A finales de agosto o principios de septiembre de 1604, el escritor se encuentra establecido en Valladolid con sus hermanas Andrea y Magdalena, su hija Isabel, su sobrina Constanza y la criada María de Ceballos. Vivían en el cuarto principal de una vivienda ubicada en el Rastro nuevo de los Carneros, extramuros de la ciudad y muy próxima al cauce del río Esgueva.
Durante esta segunda estancia Cervantes coincidió, entre otros, con los escritores Francisco de Quevedo, Luis de Góngora, Luis Vélez de Guevara y Tomás Gracián Dantisco.
Mientras escribía el prólogo y las poesías preliminares del Quijote, buscaba ese mecenas que apoyara su labor como escritor: Le dedicó la primera parte al duque de Béjar, que viviá por entonces en la ciudad.
Aquí iniciaría los trámites para la publicación del Quijote, recurriendo al librero alcalaíno Francisco de Robles, establecido en 1601 en la calle de La Librería de Valladolid, para que lo presentara al Consejo de Castilla y obtuviese privilegio de impresión.
Aquí conseguiría el privilegio real para la publicación del Ingenioso Hidalgo Don Quijote de La Mancha, que se puso a la venta en esta ciudad a finales de 1604 o enero de 1605, siendo un gran éxito desde el principio.
Cervantes todavía residía en Valladolid el 7 de noviembre de 1605 y no se sabe exactamente cuando abandonó la ciudad. El 4 de marzo de 1606 los Reyes volvieron a Madrid y al poco se trasladó el resto de la Corte.