La direction des fondations Vega Inclán, créée en 1928, a adopté l’accord permettant de poursuivre la mission lancée par le marquis dans la maison de Cervantès à Valladolid, et il a chargé Francisco Javier Sánchez Cantón, sous-directeur du musée du Prado, et Constantino Candeira, architecte et sous-directeur du musée national de la sculpture, de l’élaboration du projet de musée dans la maison de Cervantès. Afin de recréer la maison de Valladolid, ils consultèrent des documents comme les lettres de dots et les testaments où on pouvait effectuer le suivi des meubles, objets et ustensiles possédés par la famille mais l’interprétation qui en découla dépasse sans aucun doute le bien-être relatif dont il bénéficia durant son séjour à Valladolid.
La nouvelle installation fut inaugurée le 23 avril 1948. En 1955, « les matinées de la bibliothèque » furent créées afin de divulguer et encourager le développement et la lecture de la poésie et elles continuèrent à être organisées les dimanches.
En 1962, Miguel de Cervantès fut nommé « Voisin d’honneur » de Valladolid ; l’année suivante, la mairie rétablit la coutume des réunions culturelles annuelles dans la maison de Cervantès qui se déroulaient le 23 avril en mémoire de l’illustre écrivain.
En 2005, à l’occasion du IVe centenaire de la publication de la première partie de Don Quichotte, le musée renouvela la muséographie en s'appuyant sur les documents familiaux de Cervantès (lettres de dots et testaments), sur la littérature, la peinture et les études historiques de l’époque de Cervantès en vue de faire ressortir le plus d’authenticité possible de la présentation.